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凍干小課堂|凍干速溶制劑

 更新時間:2025-05-12 點擊量:521

口腔崩解片是一種特殊的片劑,不用水或用極少量水就能使其在口腔內迅速施解,分散或溶解于唾液中,患者僅需幾個吞咽動作即可完成服藥過程,因而具有很多優點,如服用方便等。制備口腔崩解片的方法很多,大致可以分為:冷凍干燥法、模制法、壓制法其中冷凍干燥法是最早用于制備口腔崩解片的方法,采用冷凍干燥法制備的口腔解片又稱為凍干速溶片。

真空冷凍干燥法制備口腔崩解片的原理是將藥物制成混懸液后迅速冷凍成固體,再于真空條件下,從凍結狀態不經液態而直接升華除去水分。所得產物結構疏松,內富細小孔隙,水分快速滲透至片芯,崩解過程在幾秒內完成,迅速分散溶解,服用時可不需用水。

冷凍干燥技術制備速溶制劑一般對主藥的要求如下:

1.一般適于劑量小于 400mg的不溶性藥物或劑量小于60mg的水溶性藥物。該法不適用于大劑量的水溶性藥物,如果藥物的水溶性過大,在冷凍時不易凍實,導致于燥時可能發生熔化,可能造成支持骨架塌陷,影響產品質量和收率。水不溶性藥物劑量可比水溶性藥物大得多,但也是越小越好。因為藥物劑量越小,基質所占比例越大,孔隙率越高,片劑吸水越快,溶解也越快。

2.主藥在水性介質中應具有一定的化學穩定性,保證在干燥前不分解或不引起結構變化。

3、要求粒度小。粒度較大的主藥易導致混懸液出現沉積現象,使分裝困難,影響制品的均勻度和不能保證劑量準確。

另外主藥應無味,以減少矯味劑等的用量。對于劑量大、味極苦、熔點高的藥物不適于制成這種劑型。但實際生產中可采取一些輔助工藝術改善,如對于有臭味的藥物進行粉末包衣、采用微粉化減小主藥粒徑或采用助懸等手段增加混懸液的穩定性。

凍干速溶片具有快速溶解(通常數秒內)、無需用水送服、保留藥物穩定性和提高生物利用度的特點,尤其適合急救、兒科及吞咽困難患者使用。

1、服用方便,患者順應性高

凍干速溶片在口腔中能在5-15s內迅速濟解,不需要水輔助吞咽,尤適用于取水不變的患者,如幼兒、老人觀某些精神病患者,而目對臥床患者不改變體位也能方便服用。研究表明:凍干速溶片能迅速崩解,故在食道中無滯留現象而普通片劑或膠囊劑在食道運行較慢且個體差異較大。該劑型還可舌下給藥。也為野外工作者和沙漠地區人們的醫療提供方便。

2、吸收快、生物利用度高

凍干速溶片將藥物以微粒的形式分散在骨架中,口腔內迅速崩解分散,部分藥物可避過首過效應或口腔黏膜充分吸收,并且較普通片的起效更快,生物利用度更高。

3、對胃黏膜層的保護作用

研究表明,凍干速溶片在胃內較普通片和液體制劑長,在胃黏膜的分布也較咀嚼片均勻。可能由于凍干速溶片在口腔中溶解吞咽后均勻經過胃部,因為液體量小,藥物粒子較細,可以在胃部均勻分布,或吸附或嵌入胃黏膜。利用這一性質可用于胃黏膜層的保護。

盡管冷凍干燥法工藝較成熟,產品臨床效果理想,但在生產時需大型冷凍干課設備,生產周期較長,成本較高。此外,所得藥片的崩解時間和脆碎度受骨架材料的種類、濃度和冷凍條件的影響較大,并且普通包裝不能滿足其要求。

常用輔料

1、骨架材料

一般為一些高分子聚合物,如明膠、阿拉伯膠、羥甲基纖維素、果膠、糊精和各種藻酸鹽等,這些構成藥物的支持骨架。其中明膠較常用,其作用是形成玻璃狀無定形結構,使骨架具有一定得強度和彈性。

2、多糖

山梨醇、甘露醇、乳糖、環糊精、右旋糖酐等,其作用為不確保骨架穩定,使其具有一定的硬度和美觀性,并提高骨架的溶解速度。最常選用甘露醇,因為甘醇溶解時吸熱,使口腔清涼有舒適感,可兼作涼賣劑。

3、絮凝劑

包括黃原膠和阿拉伯膠等在內的各種樹膠,有助于藥物顆粒均寫地分布于載體溶液中。如果以明膠為基質,可選黃單孢菌膠作為助懸劑,因為它在0.001%-1%濃度范圍內可作為絮凝劑與明膠發生交聯,使混懸劑保持穩定。

4、其他

潤濕劑(如乙醇)、著色劑(如氧化鐵類染料,每片含量0.08~3mg)、芳香劑及防腐劑等。

還可加入滲透促進劑、pH調節劑,可增加藥物在口腔、咽喉的透黏膜吸收。

以 Zydis 為例,介紹凍干速溶片的生產工藝流程。制備工藝為:將藥物在水中溶解或混懸,然后將該溶液按一定劑量加入預先制成的水泡眼包裝的水泡里,然后凍結,用冷凍干燥法除去水分,從而留下很多網狀氣孔,這種多孔結構使其口腔中唾液很快滲入其中,Zydis 很快溶解。適于化學性質穩定、溶解度較小且具有較小粒徑的藥物。水溶性藥物可能形成易溶的膜或由于形成低共融混合物導致在凍干過程中不能充分冷凍或融解,產品質量較低。

凍干速溶片的主藥既可在骨架形成之前也可在骨架形成之后加入,即將基質與其他輔料混合成混懸液后加人主藥,混勻后分裝冷凍。將基質與其他輔料混合成混懸液后先冷凍,在0℃以下加入主藥后混勻。一般須先將主藥溶于非水性的有機溶劑中、然后混勻后揮去有機溶劑,可使主藥均勻分散在骨架中。骨架形成后加入的方法適于對水敏感、有配伍變化或進行了粉粒包衣的藥物。

冷凍干燥是凍干速溶片生產的核心環節,通過低溫升華去除水分,形成多孔結構以實現速溶特性。其流程分為三個階段:

預凍階段:

藥液在-40℃以下快速凍結,形成均勻冰晶網絡。梯度降溫(如先-5℃保持1h,再以1℃/min降至-40℃)可避免冰晶粗大,影響崩解速度。

一次干燥(升華):

真空度降至0.1mBar以下,緩慢升溫至-20℃~0℃,冰晶直接升華為水蒸氣。此階段需嚴格控制隔板溫度,避免超過共晶點(Tg’),否則會導致結構塌陷。

二次干燥(解析):

升溫至20-30℃,移除結合水,使殘留水分≤2%。通過在線監測(如露點儀)確保產品穩定性。

關鍵控制:共晶點測定(差示掃描量熱法)、真空泄漏檢測。凍干后的片劑孔隙率高達80%-90%,遇唾液5-30秒內即可崩解。


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